生命哲學幹細胞說
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源藥無錫藥明康德
2012年，諾貝爾生理學或醫學獎授予英國科學家約翰·b·戈登(John B. Gurdon)先生和日本科學家山中伸彌博士，以表彰他們在將成熟細胞重編程為可分化為多種細胞類型的誘導多能幹細胞(iPSC)方面的突破性研究。
自2006年發現以來，iPSC壹直被譽為再生醫學的革命性發現。12年過去了。他們的研究進展到什麽階段了？
1
iPSC的初步臨床試驗
在2065438年6月至2008年10月的壹次外科手術中，京都大學的神經外科醫生將240萬個細胞移植到壹名帕金森病患者的大腦中。這些細胞是多巴胺能前體細胞，由匿名供體的外周血細胞改編成iPSC，然後分化。研究人員希望他們可以提高多巴胺水平，緩解患者的癥狀。
這項手術是臨床醫生測試iPSC是否可以用於治療疾病的最新嘗試。近年來，日本科學家發起了幾項臨床研究，以測試它們在治療心臟病和黃斑變性方面的療效。世界其他地方的研究人員正在探索如何將這些細胞轉化為壹系列疾病的療法，從子宮內膜異位癥到脊髓損傷。這些臨床研究的啟動給人們帶來了希望，這項獲得諾貝爾獎的科學發現最終會開花結果，為患者帶來創新的治療方法。
“我很高興他們正試圖將這項技術推向臨床階段，因為iPSC領域需要證明這些細胞有潛力成為再生療法。”芝加哥伊利諾斯大學的Jalees Rehman博士說。然而，將這項技術投入臨床實踐的過程也暴露了開發療法時需要面臨的挑戰。
目前，只有少數患者接受了基於iPSC的治療。2014，壹位患有黃斑變性的女性被移植了iPSC分化的視網膜細胞，這些細胞來自於她自己的細胞。雖然她的視力沒有因這種治療而得到明顯改善，但“iPSC分化細胞的安全性得到了確認”，京都大學的Jun Takahashi博士(高橋春)寫道。他還是壹名幹細胞生物學家，幫助iPSC分化為多巴胺能前體細胞，用於植入帕金森病患者的大腦。他的妻子，理研發育生物學中心(高橋正代)的Masayo Takahashi博士生產了用於此次臨床試驗的視網膜細胞。
去年，五名患者使用iPSC分化的視網膜細胞治療相同的眼病。這些iPSC細胞從其他供體獲得。其中壹名患者對移植物有嚴重但不致命的反應，迫使醫生切除了移植物。
更多的臨床試驗將很快展開。明年，心臟外科醫生計劃將iPSC分化的心肌細胞移植到三名心臟病患者的心臟中，高橋博士計劃在2022年前治療六名PD患者。這些研究處於臨床試驗的最早期階段。"對我們的臨床試驗做出任何判斷還為時過早。"高橋博士說。
當壹些研究人員正在等待臨床試驗的結果以驗證iPSC是否具有再生治療的潛力時，其他人正在大力推動臨床前研究，並開發更多用它們治療疾病的方法。例如，加州大學洛杉磯分校的幹細胞生物學家April Pyle博士最近開發了壹種治療杜氏肌營養不良癥(DMD)的可能方法。這是壹種由編碼肌營養不良蛋白的基因突變引起的嚴重疾病。她和她的同事利用CRISPR-Cas9技術修復了人類iPSC中的突變基因，然後將其分化為骨骼肌細胞，並將這些細胞註射到dystrophin缺乏癥小鼠的肌肉中。"我們可以在肌肉的局部區域恢復肌營養不良蛋白的表達."她解釋道。
“我認為這是開始，”派爾博士說。“我想我們最終會看到我們之前努力的成果。在這些初步的臨床試驗之後，還會有很多後續的臨床試驗。”
2
克服進入臨床研究的挑戰。
現在，研究人員發現了壹種誘導iPSC分化成大多數已知細胞類型的方法。然而，要使這些細胞能夠在新的組織環境中承擔成熟細胞的功能，這是另壹個需要克服的問題。例如，在心臟中，研究人員發現新的幹細胞需要在電生理特征上與其他細胞壹致。在細胞培養環境中對人類iPSC分化的心肌細胞的研究表明，對這些細胞進行電刺激會使它們在發育過程中收縮，這將使細胞更快成熟，這意味著它們可能更能夠承受體內需要面對的工作量。
如何整合新細胞，使它們能夠在受傷或患病的組織中存活，這是另壹個問題。“妳需要特殊的基質嗎？是水溶膠，貼片，還是器官？這些細胞如何能長期存活？”拉赫曼博士問道:“這是我們在所有器官中都會遇到的挑戰。”
高橋博士解釋說，研究人員壹直在使用猴子模型來評估移植過程的效率。去年，他的團隊在猴子模型中證明，人類iPSC分化的多巴胺能神經元可以穩定地整合到現有的腦組織中，這些細胞可以產生多巴胺，並最終改善類似於PD的癥狀。
移植產生iPSC的組織的另壹個挑戰是這些細胞可能引發癌癥的風險。這種風險是壹直存在的，因為這些細胞是由增殖能力非常強的細胞分化而來的。為了防止這種風險，高橋博士和他的同事仔細篩選了移植的細胞，篩選出那些未分化和最有可能增殖的細胞。同時，他們將把這些細胞植入小鼠體內，測試它們生成腫瘤的可能性。
但是，“我們不能完全排除腫瘤形成的可能性。”慶應義塾大學的婦科教授丸山哲夫博士說。因此，他認為這些手術應該集中在非必要的器官，如眼睛或子宮。他最近成功地從iPSC中分化出健康的子宮細胞，並計劃利用這些細胞研究子宮內膜異位癥的機制，並生成人類子宮內膜供臨床使用。
研究人員經常關註的另壹個問題是，患者在接受其他供體產生的iPSC時，需要使用免疫抑制藥物。例如，高橋博士的PD患者需要使用免疫抑制藥物長達壹年，這可能會降低他們抵抗感染和癌癥的能力。盡管存在這種風險，許多研究人員仍然選擇使用同種異體幹細胞，主要是因為這種策略可以在擴大生產時節省時間、成本和人力。
三
“即用型”iPSC的優勢
“即用型”iPSC療法的發展對學術界和工業界都非常有吸引力。例如，澳大利亞生物技術公司Cynata Therapeutics最近完成了壹項1期臨床研究，利用從iPSC分化而來的間充質幹細胞治療移植物抗宿主病(GVHD)。這種疾病發生在骨髓移植後，供者的免疫細胞認為受者細胞是外來物並對其進行攻擊，往往導致患者死亡。然而，間充質幹細胞可以分化成壹系列不同的細胞類型，並抑制供體T細胞的增殖和活化，Cynata公司產品開發副總裁Kilian Kelly博士說。
在這項臨床試驗中，向15名GVHD患者靜脈註射間充質幹細胞。這些患者對類固醇治療沒有反應，預後很差。雖然現在評價療效為時尚早，但凱利醫生表示，很高興看到14患者的病情有了明顯改善，這是壹個好跡象。更方便的是，免疫排斥對間充質幹細胞來說不是問題，因為它們不表達觸發免疫排斥的特定抗原。“這意味著我們可以使用從單個iPSC庫中獲得的細胞來治療幾乎所有人。”凱利醫生說。
這也是為什麽許多機構正在開發iPS細胞庫，可以用來大規模開發再生療法的原因之壹。例如，日本政府決定投資2.5億美元開發iPSC股票，以幫助生物醫學研究。捐獻這些細胞的誌願者經過仔細篩選，包括不同類型的常見人類白細胞抗原(HLA)。這樣，這些細胞與群體中的大多數人免疫相容。移植期間患者可能只需要少量的免疫抑制。這是使用患者特異性細胞和從隨機供體獲得的細胞之間的折衷。
總的來說，這些細胞與70%的日本人免疫相容。對於像美國這樣遺傳背景復雜的國家來說，可能會更加困難，但研究人員已經開始朝著這個方向努力。總部位於威斯康星州的Fujifilm Cellular Dynamics公司正試圖開發壹種可以匹配大多數美國人的iPSC細胞庫。
雖然這些努力仍在繼續，但世界各地的研究人員仍在研究將這些細胞應用於臨床的細節。“我們離臨床應用越近，我們對需要解決的挑戰的理解就越清晰，”拉赫曼博士說。“我認為這是壹個非常正常的科學發現過程。”
參考資料:
[1]越來越多的iPS細胞療法在臨床試驗中得到驗證。檢索到2018年12月4日，
[2]www . the-scientist . com/news-opinion/increasing-number-of-IPS-cell-therapies-in-clinical-trials-65150
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幹細胞理論家說
-科普，情懷，責任-