明朱權編輯的《神奇秘譜》記載此曲最早是東晉時桓伊所奏的笛曲。後由笛曲改編為古琴曲，全曲表現了梅花潔白，傲雪淩霜的高尚品性。此曲借物詠懷，通過梅花的潔白、芬芳和耐寒等特征，來頌具有高尚節操的人。此曲結構上采用循環再現的手法，重復整段主題三次，每次重復都采用泛音奏法，故稱為《三弄》。體現了梅花潔白，傲雪淩霜的高尚品性。
郭茂倩《樂府詩集》卷第二十四南朝宋鮑照（約414～466）《梅花落》解題稱，“《梅花落》本笛中曲也”，“今其聲猶有存者”。今存唐詩中亦多有笛曲《梅花落》的描述，說明南朝至唐間，笛曲《梅花落》較為流行。
今演奏用譜有虞山派《琴譜諧聲》（清周顯祖編，1820年刻本）的琴簫合譜，其節奏較為規整，宜於合奏；廣陵派晚期的《蕉庵琴譜》（清秦淮瀚輯，1868年刊本），其節奏較自由，曲終前的轉調令人耳目壹新
《梅花三弄》的歷史典故是東晉大將桓伊為狂士王徽之演奏梅花《三調》的故事。《晉書·列傳五十壹》和《世說新語·任誕第二十三》裏都曾記載了這段典故。