2004年鄧紫衣認識了導演崔子恩，在他執導的電影《少年花草黃》出演女壹號，這部影片入圍羅馬國際電影節等五個電影節 。
2006年鄧紫衣被電影制作人、導演呂建民看中，成為春秋時代旗下簽約藝人。
2007年與雪村、黃渤、盧映合作出演喜劇片《天臺》；同年參演愛情片《兩個人的季節》；9月與潘長江、郭德綱聯訣主演喜劇片《大胃王》，飾演壹位80後叛逆的女孩。
2009年鄧紫衣出演了驚悚片《午夜出租車》，在影片中與陳小春聯袂演繹了壹段中國版的“人鬼情未了” ；同時還為該電影演唱主題曲《著魔》，該電影在第12屆上海電影節中展映；同年與陳百祥合作主演喜劇片《大四喜》。
2011年鄧紫衣先後為電影《B區32號》、紀實電影《真相索馬裏》和電視劇《我們這撥人》演唱了主題曲；5月，鄧紫衣在神話劇《濟公活佛2》中飾演了“富家千金”商雲，這是鄧紫衣首次接拍電視劇，並以古裝扮相亮相熒屏 ；同年，鄧紫衣擔任中央電視臺《中華情》表演嘉賓，現場演繹歌曲《彎彎的月亮》。
2012年鄧紫衣參演古裝劇《戰國小兵》 ；同年與鄧麗欣，吳卓羲合作主演驚悚懸疑片《兇間雪山》，這是鄧紫衣首次在劇中以短發造型示人 ；同年與吳京聯訣主演動作片《戰海飛鷹》，飾演三棲霸王花 ；11月參演了中、日兩國合資拍攝的戰爭片《夢墻》；此外，鄧紫衣還為驚悚電影《午夜微博》和都市情感劇《身邊的幸福》演唱主題曲。
2013年，鄧紫衣接拍動物災難驚悚影片《蝙蝠別墅》，為該影片拍海報和錄制主題曲《蝙蝠》MV ；年底由鄧紫衣主演的懸疑犯罪電影《獵仇者》上映，該片講述了壹段復仇、獵殺與救贖的黑暗故事 ，在劇中鄧紫衣出演“花店女”何莉 ；同年在軍事動作片《戰狼》中飾演壹位女參謀 。
2014年鄧紫衣與黃又南、葉山豪、王妍蘇合作主演愛情片《初戀時光》 。