男主：蔡珩飾演胡八壹
蔡珩，出生於上海市，中國內地男演員，畢業於中央戲劇學院。2011年出演《蔔案》、《夫妻那點事》等電視劇而出道，並獲得搜狐電視劇盛典最佳新人獎提名。
女主：顧璇飾演Shirley楊
顧璇，出生於北京市東城區，畢業於北京舞蹈學院附中，中央戲劇學院表演系本科，中國內地影視女演員。
男二：於恒飾演王胖子
於恒，1983年12月21日出生，籍貫遼寧，知名演員。2005年參加春節晚會《浪漫的事》，2009年春節聯歡晚會《北京歡迎妳》，出演多部電視劇。
《鬼吹燈之雲南蟲谷》主要講述的就是摸金三人組胡八壹、Shirley楊、王胖子三人因為之前探險被精絕女王詛咒，身上出現了眼球詛咒痕跡，會威脅到中詛咒者的生命安全，胡八壹三人聽聞雮塵珠可以解開精絕女王的詛咒，可是雮塵珠卻作為陪葬品被放在了獻王的墓中！為了能解開詛咒，胡八壹等人只能深入瘴厲之氣，再次到古滇國獻王陵墓中探險！