馬超率兵攻打葭萌關，劉備派張飛迎戰馬超，二人大戰很長時間不分勝負。隨後劉備采取了諸葛亮的計策，派李恢去說服馬超投降。李恢果然成功勸諫馬超，使其歸降劉備。隨後馬超率兵攻打成都，劉璋投降，劉備成為益州之主。
孫權知道劉備奪取了西川，便決定向劉備索要荊州，於是派出諸葛瑾去向劉備討要荊州，但是沒有成功。隨後魯肅定下計策，屯兵於陸口，使人請關羽赴會。希望通過此計要回荊州除掉關羽。關羽憑借著自己的膽實，單刀赴會，留下了千古佳話。孫權見此計不成，便決定起兵收復荊州。這時探馬來報：曹操率三十萬大軍來攻。於是孫權決定移兵合肥，以抗曹操。
曹操正要起兵南征，傅幹上書勸諫曹操，於是曹操放棄了南征。曹操根本不把漢獻帝放在眼裏，漢獻帝知道曹操早晚會篡位，於是決定派遣穆順去吳、蜀二處，約會起兵，以滅曹操。可惜穆順的書信被搜出來，導致伏皇後遇害，伏完、穆順被滅族。隨後曹操決定攻取漢中張魯，進壹步伐蜀。
曹操平定了漢中，張魯投降。此時西川百姓料到曹操必然來取西川，十分驚恐。諸葛亮獻計，決定把荊州的部分地盤割讓給孫權，重新和東吳和好，命吳軍攻取合肥，從而讓曹軍南下救援。孫權接受了劉備的條件，於是率軍攻取皖城，隨後攻打合肥。張遼用計謀在逍遙津打敗了孫權，暫時拖住了孫權的進攻。
曹操聽說孫權進攻合肥，於是率軍來救。從而和孫權打了幾場大戰，雙方互有勝負。隨後孫曹議和。曹操返回許昌，自稱魏王。隨後左慈借機前來拜見曹操，用法術捉弄了曹操壹番。
曹操被左慈的法術嚇暈了，醒來後染病。於是曹操請來神蔔管輅，為自己算卦。管輅提醒曹操，春天許都必有火災。耿紀、韋晃見曹操廢主弄權，於是決定謀殺曹操，於是找來金祎、吉邈、吉穆幫忙。五人決定放火燒死曹操，可惜沒有成功。隨後耿紀、韋晃等人被滅族。此時，張飛、馬超前來攻打東川，曹洪、張郃率軍迎戰。
曹洪命張郃攻打巴西，張飛前來迎戰張郃。兩人經過幾番交戰，最終，張郃被張飛擊敗。由於張郃之前立下軍令狀，所以曹洪決定斬殺張郃，郭淮將其勸阻。隨後派張郃攻取葭萌關。黃忠主動請纓，去戰張郃，成功將其擊敗。郭淮怕張郃投降劉備，於是派遣夏侯尚和韓浩前來助戰。在嚴顏的幫助下，黃忠成功奪取天蕩山，再次擊敗魏軍。