魯弗斯·斯克林傑接替康奈利·福吉成為了魔法部的部長。原因是魔法世界中的人們認為康奈利·福吉對於早些時候伏地魔對魔法世界發動的襲擊處理不當。
西弗勒斯·斯內普施放了牢不可破的誓言，他向德拉科·馬爾福的媽媽保證，他會在德拉科·馬爾福的第壹個食死徒任務中進行保護和幫助。
哈利·波特和阿不思·鄧布利多成功說服了霍拉斯·斯拉格霍恩重返學校，擔任魔藥課教師，而西弗勒斯·斯內普教授則如願以償，成為了黑魔法防禦課老師。在壹節哈利·波特忘帶課本的魔藥課上，霍拉斯·斯拉格霍恩借給了哈利壹本舊的魔藥課課本。哈利發現，這本舊課本上面簽著“混血王子”這個名字，此外這本書上還有很多筆記。而哈利靠著這些筆記取得了甚至比赫敏·格蘭傑還要優秀得魔藥課成績。
而另壹方面，哈利的情感也日漸成熟，在心底對金妮的迷戀越發強烈；赫敏和羅恩的感情也出現了摩擦：羅恩挽著拉文德的手走來走去，赫敏獨自吃醋……
哈利·波特與混血王子電影海報 鄧布利多用他的冥想盆向哈利展示了壹些伏地魔過去的情況，並且認定伏地魔在過去曾經把自己的靈魂分成七份，並且將其中的六份藏入了魂器（壹些可以永世長存的魔法物品）中。其實，伏地魔的兩個魂器已經被摧毀了，其中壹個是被哈利·波特毀掉的湯姆·裏德爾的日記[HP2]，另壹個是由鄧布利多毀掉的馬沃羅·岡特的戒指。鄧布利多相信想要殺死伏地魔，另外四個魂器也需要毀掉。所以，他和哈利前去取回薩拉查·斯萊特林的掛墜盒。鄧布利多因為喝掉了保護掛墜盒的藥劑而變得非常虛弱。
他們兩個返回後發現黑魔標記出現在霍格沃茨魔法學校，這表示食死徒來到了霍格沃茨魔法學校並與教職員和學生發生了戰鬥。鄧布利多釋放咒語令藏在隱形衣下的哈利僵住。這之後，哈利便在別人看不到他的情況下目睹了壹系列大事：德拉科·馬爾福到來並且表示是他用魔法櫥櫃把食死徒帶進了學校。後來更多的食死徒趕到現場，催促德拉科·馬爾福完成任務。但是，德拉科·馬爾福面對鄧布利多顯得十分猶豫。此時，西弗勒斯·斯內普來了，他用“阿瓦達索命”這句咒語殺了鄧布利多，履行了他和德拉科·馬爾福的媽媽的誓言。後來，哈利壹路追擊西弗勒斯·斯內普（同時說出自己就是“混血王子”，並早已發現哈利得到了自己以前的這本魔藥書）和德拉科·馬爾福，但是他們仍然逃出了霍格沃茨魔法學校。
麥格教授成為了霍格沃茨魔法學校的臨時校長，但是學校很可能將會因為不安全而被關閉。哈利發現他和鄧布利多辛苦得到的斯萊特林小金匣是假的，真的掛墜盒被壹個署名為R.A.B.的神秘人物取走。在鄧布利多的葬禮結束之後，哈利決定無論怎樣他都不回學校繼續學習，而是去投身於毀掉伏地魔的所有魂器，並且立誌最終戰勝他，而赫敏及羅恩也表示他們會跟哈利壹起執行這使命（詳見HP5 預言）。
書中的混血王子其實是西弗勒斯·斯內普教授，因為其母的姓氏為 “Prince”（普林斯）。