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組蛋白的醫學應用

組蛋白修飾與基因表達調控有關已經被廣泛的證明了。PierreEtchegary,StevenReppertandcoworkers的研究表明組蛋白修飾,特別是組蛋白乙酰化對於哺乳動物生物鐘的調控是非常重要的。

調控生物鐘的關鍵蛋白Clock和Bmal1驅動著三個period基因(Per1,2,3)和兩個細胞色素基因(Cry1,2)的表達。這5個基因的轉錄本覆蓋了生物24小時的時間。但奇怪的是Clock/Bmal1對Per啟動子的結合相對穩定,而它們對Cry1啟動子最強的結合卻反應著Cry1表達的最弱。在這篇文章中E發現是染色體結構的修飾來決定Per和Cry基因的轉錄的。

研究者用甲醛交連的染色體免疫沈澱CHIP和半定量的PCR反應的方法發現在Per1和Per2的啟動子上組蛋白3的乙酰化在全天都存在,而RNA多聚酶Ⅱ也壹直被招募在這些啟動子上。當H3被乙酰化和RNA多聚酶Ⅱ結合最強時,Per轉錄本水平最高,這說明H3的乙酰化可能通過促進將RNA多聚酶Ⅱ招募到啟動子上而促進基因的轉錄。Cry基因座位的表達也有類似的相關性。

研究者發現具有蛋白質乙酰化活性的p300在小鼠肝細胞中能與Clock組成復合物。研究者認為白天p300/Bmal1/Clock結合在啟動子上,促進H3乙酰化,RNA多聚酶Ⅱ招募到啟動子上而Per基因發生轉錄。夜間p300與Bmal1/Clock進行解離,導致組蛋白的去乙酰化而抑制基因的轉錄。那麽導致p300基因日夜節律的是什麽呢?研究者發現是Cry對其進行負調控的結果,研究者發現Cry1,2抑制p300/Bmal1/Clock驅動的基因轉錄。他們認為可能是Cry對p300/Bmal1/Clock復合物進行去穩定性作用而對其功能進行抑制。乙酰化對基因表達的調控已經廣為人知,這個新的研究更讓人們確定組蛋白的乙酰化對基因表達的調控具有很廣泛的作用。

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