遊戲背景設定在瘟疫傳說:無罪的故事之後。阿米西亞和雨果逃離他們支離破碎的家園，前往南方陌生的地區和繁忙的城市。他們希望在那裏開始新的生活，遏制雨果的詛咒。
然而雨果的能力再次蘇醒，死亡和毀滅隨著老鼠的泛濫再次降臨。無奈之下，兩兄妹再次離家，開始尋找傳聞中的小島。據說有壹個關鍵的秘密可以拯救雨果。
角色設置
在大多數關卡中，需要控制女主角和壹個NPC在躲避敵人的同時收集材料、道具和物品。實際操作和設計邏輯之間有幾個不同之處。
首先，玩家仍然主要控制女主角阿米西亞，但是隨行的NPC(尤其是雨果)已經從前作的獨立NPC變成了自動隨從。玩家仍然可以給NPC下達各種指令，利用他們不同的能力解謎或者戰鬥，但是在系統層面，不管是兩個人還是三個人壹起行動，都會被判定為壹個個體。