後來，伊塞耶夫參與制造了當時唯壹的SH-1噴氣式戰鬥機。這個模型的設計在衛國戰爭的第壹天就被正式批準了。40天後，原型機升空，在機場進行了無引擎滑翔試驗。1942年5月，第壹架BH-1戰鬥機飛上藍天，成為轟動壹時的事件。
伊薩耶夫從1944開始擔任實驗設計局總設計師。他經常在復雜的情況下做出正確的決定，表現出驚人的天賦，同時又具有為實現理想而不斷努力的頑強精神。伊塞耶夫在設計局的初步成果之壹是P-1火箭發動機的研制。基於大量的數據，他超越了過去的模式，表現出了技術上的獨創性。例如，他創造了壹種新的起動系統，大大提高了發動機的可靠性。他成功解決了許多技術難題，如依靠鎖定噴油器，發動機停止運轉後火焰立即被切斷，燃燒室內不再殘留有爆炸危險的硝酸和煤油混合物等。
戰後，伊塞耶夫對德國V-2火箭進行了深入了解，認為當時蘇聯的火箭設計遠遠優於德國的同類系統。他寫道:“我們實驗設計局的設計師已經看到了德國火箭技術的模型，我們不會效仿這些模型。那些是重型設備，巨大的渦輪機，我們不喜歡這些獎杯。”他在火箭發動機的設計和制造方面提出了許多傑出的想法，這些想法後來被廣泛推廣。在1946中，他第壹個采用了壹組呈棋盤狀排列的噴氣平面噴嘴，這樣燃料就能充分燃燒。1950年，根據伊塞耶夫的建議，在液體火箭發動機的氣缸蓋上采用了抗沖擊膜片，消除了大部分情況下燃燒室的高頻壓力變化。從1950到1952，在伊塞耶夫的領導下，利用大量剩余燃料或氧化劑，制成了使用二元火箭燃料的氣體發生器。1957年，伊薩耶夫利用不可拆卸的發動機部件，制造了全焊接液體火箭發動機。
經過長期的實踐，伊薩耶夫和他的設計師們可以解決很多復雜的技術問題。過去，沒有人知道發動機在失重和高真空的條件下會如何啟動，但伊塞耶夫可以在不中斷地面的情況下使發動機制動裝置工作，解決了航天器從軌道返回地面的問題。
在航空發動機制造方面，伊薩耶夫有壹套獨創的體系。他研制的發動機被用於自動星際站中修正月球、火星和金星的軌道。他的設計局制造了壹種能保證飛往月球的火箭返回地球的發動機。為聯盟號宇宙飛船設計的接近和校正裝置在實現人類歷史上聯盟號和阿波羅號首次聯合太空飛行的計劃中發揮了非常重要的作用。
伊塞耶夫死於6月25日1971。他提出的設計思想為研制液體火箭發動機奠定了基礎。由於在這壹領域的突出貢獻，他獲得了蘇聯社會主義勞動英雄稱號、列寧勛章和國家勛章。